Maestros de la Síntesis Orgánica

La Química del Siglo XX

 Rolando Delgado Castillo


Las páginas que siguen tienen como propósito reseñar a partir de contadas personalidades, en determinados escenarios y comunidades, la impresionante actividad de un ejército de químicos en los laboratorios de síntesis que primero debieron imitar a la naturaleza y luego iniciaron el diseño de sustancias desconocidas por la evolución natural.

 

En menos de cinco años y a la distancia que media de Berlín a Karlsruhe, nacieron tres grandes de la Química del primer tercio del siglo XX. Son las 3W: Willstätter , Windaus, y Wieland.  Willstater y Wieland recorrieron entre ambos el importante plazo histórico que media entre 1916 y 1950 en la Universidad de Munich, Windaus lo hizo en la Universidad de Gotinga desde 1915 hasta 1944,  fortaleciendo la tradición alemana en esta ciencia y brindando a la humanidad un repertorio de firmes conocimientos sobre importantes compuestos naturales entre los cuales se citan a los esteroides, los alcaloides y los pigmentos. 

 

Richard Willstätter (1872-1942), es considerado por muchos como el químico orgánico más importante de su época. Antes de los estudios de Willstater se consideraba la clorofila un producto único, responsable de la coloración verde de los vegetales y pieza clave en la función fotosintética de las plantas. Su equipo fue el primero en advertir que la clorofila de diferentes fuentes es una mezcla de clorofila a y clorofila b y, fue capaz de asignar las formulas moleculares de ambos compuestos que revelaron una estructura compleja con la participación del nitrógeno y el magnesio en roles capitales. Por el camino de los pigmentos naturales descubrió que tras la enorme diversidad de los colores de las flores se esconden un número reducido de compuestos diferentes, entre los cuales identificó las antocianinas y ya en 1914 sintetizó las antocianidinas, emparentadas con las primeras. Los alcaloides de la coca fueron estudiados durante 20 años por Willstater y uno de los productos de la hidrólisis doble de la cocaína, la ecgonina, un biciclo nitrogenado, fue sintetizado. Este químico unió a su genialidad, una fina sensibilidad política que lo hizo aislarse de todo compromiso con el régimen nazi. Lamentablemente la vida no le alcanzó para ver la conclusión de la guerra y el renacer de su país.[1]


© The Nobel Foundation

Se ha hablado de las 3W, para referirse al trabajo fundacional de tres químicos alemanes que brillaron en el primer tercio del siglo XX, Willstater, Windaus y Wieland (en la imagen). Heinrich O. Wieland (1877 - 1957) nació en Pforzehim, cerca de la plaza química de Karlsruhe.  Se doctoró a los 24 años en el  Laboratorio de Adolf Bayer (1835-1917) en Munich, y 24 años después retornó a esa ciudad por solicitud de Willstätter  para encargarse de la cátedra de Química y dirigir su laboratorio, donde permaneció durante más de 25 años. Wieland reconoció bien temprano la importancia del núcleo esteroidal en la naturaleza y a su estudio dedicó más de dos décadas, en particular, en la dilucidación estructural de los ácidos biliares, uno de los principales constituyentes de la bilis, ese agente emulsificante que ayuda a la absorción de las grasas y otros lípidos por el organismo. En 1927 recibió el premio Nóbel de Química. [2]


  

Los esteroides, ese grupo de sustancias estructuralmente afines que se encuentran ampliamente distribuidas en animales y vegetales y entre los cuales se incluyen  los esteroles (un ejemplo de los cuales es el conocido y temido colesterol), los ácidos biliares, un buen número de hormonas sexuales, las hormonas corticales, y algunos hidrocarburos carcinogenéticos, fueron caracterizados por el trabajo de diferentes grupos, pero entre ellos sobresalen por la base experimental acopiada en un plazo de casi 30 años, los equipos dirigidos por Windaus en Gotinga [3] y Wieland en Munich.

 

Las bases orgánicas que extraídas de vegetales reciben el nombre de alcaloides son generalmente productos venenosos que no obstante en pequeñas proporciones han encontrado diversas aplicaciones terapéuticas. Wieland contribuyó decisivamente también a la clarificación estructural de diferentes alcaloides. Tal es el caso de la morfina, el primer alcaloide aislado y el fundamental del opio, durante mucho tiempo empleado como el principal analgésico en medicina, o los alcaloides encontrados en el curare que décadas más tarde se convirtieron en importantes relajantes musculares empleados en la terapia de graves espasmos musculares.  Sus trabajos sobre los pigmentos de las alas de las mariposas le condujo al descubrimiento de una clase biológicamente importante de los compuestos nitrogenados las pteridinas, cuyo núcleo aparece por ejemplo en el ácido fólico.      

 

La síntesis hasta un nivel industrial de una amplia variedad de compuestos naturales en el periodo entre las dos grandes guerras mundiales puede estar personificada por la actividad de dos químicos que el azahar los colocó en una institución suiza por la que había pasado el célebre profesor alemán Richard Willstater, y en la que se desempeñaba por entonces como profesor  de Química el también alemán Hermann Staudinger (1881-1965).  Ellos son Leopold Stephen Ruzicka (1887 - 1976), de origen croata,  y Tadeus Reichstein (1897 – 1996), de procedencia polaca. El establecimiento académico que sirvió como escenario de sus descubrimientos fue el Instituto Estatal de Tecnología   (E.T.H.) de Zurich. Cada uno recibió el apoyo y contribuyó de manera significativa al desarrollo de la potente industria farmacéutica y de perfumería de la región. 

 

Ruzicka se formó en el Instituto Tecnológico de Karlsruhe, al lado de Staudinger (que a la sazón era un joven investigador de 27 años), y lo siguió al ETH de Zurich en 1912, cuando Staudinger sucedió a Willstater en la cátedra de Química.

 


El equipo de Ruzicka brilló tanto en el campo del análisis estructural y la síntesis de los principales constituyentes de los aceites esenciales, los terpenos, como en el ámbito de las hormonas esteroidales. En 1919 condujo la primera síntesis del  alcohol monoterpénico encontrado en el aceite de rosa llamado linalool, y durante cuatro años desarrolló una serie de investigaciones que entre otros logros condujo a la síntesis parcial del  α-pineno, monoterpeno bicicíclico presente en todas las esencias de trementina. Hacia 1935 había descrito la síntesis total de la testosterona que sirvió de base para pasar a la producción industrial de esta hormona. En 1939 compartió el premio Nobel de Química con otro grande de la Química de las hormonas, el alemán Adolf Butenandt.[4]

Imagen: © The Nobel Foundation


En 1917 Ruzicka penetró la química de los aceites esenciales al ser solicitado por la firma fabricante de perfumes más vieja en el mundo Haarman & Reimer  en Alemania y luego contratado por la empresa genovesa fabricante de perfumes Chuit, Naef & Firmenich.   De aquí parten sus trascendentes aportaciones al análisis estructural y la síntesis de los terpenos, las sustancias en las que la naturaleza muestra predilección por las unidades constructivas del isopreno.

 

Son precisamente los terpenos más simples, los principales constituyentes de los aceites esenciales, aceites volátiles obtenidos de la savia y tejidos de ciertas plantas que se han utilizado en perfumería desde tiempos remotos. En esta dirección Ruzicka descubre y bautiza el reordenamiento de Wagner, sintetiza la fencona, cetona considerada un terpeno bicíclico a pesar de no  obedecer la regla del isopreno, y prepara la serie total de cetonas alicíclicas conteniendo de 9 hasta 30 átomos de carbono con lo cual revoluciona las ideas existentes sobre la inestabilidad de estos ciclos de acuerdo con las tensiones previstas por Baeyer.  

 

Reichstein fue también discípulo de Staudinger en el E.T.H. de Zurich, en donde se doctora en el año 1922. El descubrimiento de nuevos métodos de análisis y síntesis de complejos compuestos heterocíclicos naturales derivados del furano y del pirrol es el fruto de casi una década de trabajos relacionados con los componentes químicos del aroma del café tostado. En 1931 lo encontramos como asistente del profesor Ruzicka en el ETH, abriéndose paso hacia una nueva gama de productos naturales. A él se debe la primera síntesis artificial de la vitamina C (1933), contribuyendo notablemente a la producción industrial de esta vitamina.

 

De la misma forma que relacionamos los avances de la síntesis en el período de la entreguerras por la actividad de dos grandes en el escenario suizo de impetuoso desarrollo farmacéutico, intentaremos destacar que en la posguerra,  el Departamento de Química de la Universidad de Harvard, la primera fundada en las Américas, concentra un arsenal de recursos materiales y humanos, entre los cuales sobresale la actividad de Robert Burns Woodward (1917-1979) y Elias James Corey (1928-).


Tadeus Reichstein (1897 – 1996) En 1936 aisló la hormona adrenocorticotrópica ACTH y otras hormonas de las glándulas suprarrenales. La ACTH es actualmente una droga ampliamente usada en el tratamiento de la artritis reumatoidea. En 1938 es designado profesor de Química Farmacéutica y Director del Instituto Farmacéutico de la Universidad de Basilea. Ya en los primeros años de los cuarenta  su equipo había logrado el aislamiento de 27 hormonas conocidas como corticoesteroides atendiendo a su origen y a su naturaleza química. Además de describir su estructura y su actividad en el organismo, Reichstein desarrolló métodos más eficaces y más económicos para sintetizar las hormonas.[5]

Imagen: www.ethbib.ethz.ch/aktuell/galerie/reichstein/


Woodward y Corey están unidos por algo más que por la celebridad de sus éxitos en el campo de la síntesis orgánica. Bob nació en Boston y Elías en una comunidad a unos 30 km de esta ciudad. Ambos perdieron a sus padres cuando no habían cumplido los dos años y ambos  tuvieron la fortuna de contar con una madre que se esforzara por la educación de sus hijos. Los dos asistieron a escuelas públicas,  ingresaron en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) y de él egresaron con el doctorado en Química.  El talento, la constancia y la pasión por los enigmas de los compuestos naturales fueron cualidades que bien temprano les fueron advertidas por sus profesores. Ambos cubrieron desde la cátedra de Harvard una de las páginas más fecundas de la síntesis, trasladando el liderazgo desde los laboratorios europeos hacia el otro lado del Atlántico.

 

Woodward se doctoró cuando tenía 20 años. Poco después  retornó al Departamento de Química de Harvard donde permaneció hasta su muerte en 1979.  Con sólo 27 años alcanza notoriedad mundial al recorrer la síntesis total de la quinina. Poco después propone correctamente la estructura beta-lactámica  para las penicilinas que contrasta con la opinión prevaleciente por entonces sobre la fórmula aceptada del tipo oxazolina. 

 

En la década de los cincuenta se multiplican sus logros. En 1950 aborda la síntesis total del colesterol;  en las navidades de este año logra la obtención del esteroide que bautiza como chrismasterol; de ahí pasa a la obtención de la cortisona y finalmente, a 21 años del aislamiento de la androsterona por Adolf Butenandt, conduce su síntesis en el laboratorio. En 1953 resuelve el enigma estructural de la terramicina que constituyó la solución a un importante problema industrial, un año después desarrolla el análisis y la síntesis de un compuesto que había resultado un desafío para los químicos, la estricnina. Los cinco centros asimétricos de la estricnina la convierten en un objetivo muy difícil pero supo superar los obstáculos estéricos y diseñar una eficiente ruta para su obtención.

 

En 1956 iniciará lo que consideran la síntesis más bella de su vida, el importante alcaloide medicinal conocido como reserpina. Esta síntesis se planeó y ejecutó en dos años por un equipo que venía desarrollando al mismo tiempo la teoría del análisis conformacional. En 1973, a veinte años de los estudios estructurales conducidos por Alexander R. Todd y a poco más de quince de la clásica determinación de la estructura tridimensional por rayos X realizada por  Dorothy C. Hodgkin  publica con sus colaboradores la síntesis total de uno de los compuestos naturales de estructura más compleja la vitamina B12.     

 

Cuando en 1944, Corey ingresa en el MIT ya Woodward ha alcanzado notoriedad al recorrer la síntesis total de la quinina. Antes de  matricular cualquier curso de ingeniería, según confiesa en su autobiografía,  se decidió por la química por la excelencia y el entusiasmo de los profesores, la posición central de esta disciplina y el disfrute de resolver problemas en el laboratorio. La química orgánica le resultó especialmente fascinante por su belleza intrínseca y su gran relevancia para la salud humana.


Woodward es uno de los 38 profesionales formados en Harvard, la primera Universidad fundada en las Américas, que han sido laureados con el premio Nobel. No escaparon a él los más importantes desafíos sintéticos de su tiempo desde el campo de las hormonas esteroides, los antibióticos betaláctamicos, los alcaloides o las vitaminas. En la década de los sesenta la Ciba suiza funda el Instituto Woodward en Basilea y allí tiene lugar otra síntesis trascendental en el terreno de los antibióticos la cefalosporina C. Esta fundación adquiere la dimensión del reconocimiento europeo al liderazgo de la química estadounidense, personificada en lo individual por uno de los grandes artífices de la síntesis orgánica de este siglo.[6] 

Imagen: www.news.harvard.edu/guide/faculty/fac7.html


Un año que marca a Corey personal y profesionalmente es el 1957. En este año le afecta profundamente la pérdida de su tío, a cuyo lado había crecido, y embargado por el dolor se sumerge en los estudios que más tarde lo empujarían a su futura investigación. A fines de año tiene dos contactos importantes para su futuro. Primero en Harvard tiene la oportunidad de presentar su nuevo método a Woodward para resolver el problema de la síntesis del longifoleno. La respuesta del maestro en la síntesis orgánica estuvo cargada de entusiasmo.  Luego viaja a Europa y en Suecia  conoce a Sune Karl Bergstrom (1916- ) profesor de Química Fisiológica en la Universidad de Lund, quedando intrigado con las prostaglandinas que descubiertas una década antes por Ulf von Euler (1905 – 1983), eran investigadas por Bergstrom [7].

 

Para Corey es esencial descomponer la estructura deseada, de acuerdo con la estabilidad atribuida a sus enlaces, en  piezas sucesivamente más simples hasta llegar a los eslabones más primarios y disponibles a partir de los cuales comienza el proceso inverso, el ensamblaje de las piezas hasta alcanzar la arquitectura compleja programada. Sus intereses investigativos abarcaron las áreas siguientes: la síntesis de complejos, moléculas bioactivas, la lógica de la síntesis orgánica, catalizadores moleculares y robots, química orgánica teórica y mecanismo de reacción, bioorgánica y química de las enzimas, y aplicación de la computación  especialmente al análisis retrosintético.

 

Para terminar esta breve sección de brillantes exponentes de químicos que contribuyeron de manera relevante a la conquista de los compuestos naturales a partir de su propia síntesis en el laboratorio hemos querido traer a una química de nombre Gertrude B. Elion (1918- 1999) que fundó la metodología hoy considerada estándar para el diseño de nuevos medicamentos. Pero no es la única razón de nuestra selección sus méritos científicos, hay otras causas de su engrandecimiento ante nuestras pupilas. Gertrude representa una hija de emigrantes (de Lituania el padre, la madre de una región fronteriza entre Rusia y Polonia), crecida en el entonces suburbio neoyorkino del Bronx, asistente a escuelas públicas, solicitante de becas en Universidades que no fueron concedidas, asiento único de las féminas en su curso, y finalmente aspirante a convertirse en  Química porque le pareció esta futura profesión la mejor para contribuir a la lucha contra el cáncer que había desbastado a su abuelo, llevándolo a la muerte.

 


En 1959 Corey inicia su trabajo en el Departamento de Química de Harvard. Treinta y un años después se le otorga el Premio Nobel de Química. Para entonces Corey  había alcanzado un nivel de generalización no concebido anteriormente en la aplicación del análisis retrosintético como guía para estrategias del diseño de sofisticadas rutas sintéticas que lo habían conducido a la obtención de más de 100 productos naturales, incluidas las prostaglandinas y los compuestos relacionados que regulan ciertos procesos corporales. La familia de profesionales formados al lado de Corey  supera los 150 profesores universitarios y aún un número mayor de investigadores en la industria química y farmacéutica. [8]

Imagen:  www.sobiografias.hpg.ig.com.br/eliasjam.jpg


Difícil le fue alcanzar la educación superior, defendió su maestría en Química simultaneando sus jornadas de investigación con su labor como profesora de ciencias en la secundaria. Con su primer grado científico obtenido, trabajó como asistente del laboratorio analítico de una compañía de alimentos hasta que recibió una oferta de trabajo con el Dr. George Hitchings (1905- ). Entonces iniciaron una colaboración que se extendió durante más de 40 años y que rindió como fruto principal un nuevo método de aproximación a la búsqueda de medicamentos eficaces para diferentes enfermedades hasta entonces no combatidas con éxito.

 

Junto a los logros de la síntesis orgánica para producir medicamentos efectivos, la historia conoce de un momento negro  cuando la falta de un riguroso trabajo multidisciplinar para determinar efectos secundarios indeseables, previo a su introducción en el mercado, produjo una verdadera tragedia. Este fue el caso de la Talidomida, nombre común de la N-ftaloilglutamida. Fue sintetizado en los laboratorios de la firma alemana Chemie-Grünenthal, en 1954 y puesto en la red farmacéutica comercial primero en Alemania en 1957, luego en Inglaterra y finalmente distribuido por el mundo. 

 

Llegó a manos de los médicos clínicos con la presentación de ser un producto seguro que sedaba e inducía a un sueño reparador sin provocar adicción, ni toxicidad, ni otras alteraciones del sistema nervioso. Se recomendaba especialmente para las embarazadas con trastornos de sueño y para calmar a los niños especialmente inquietos. No fue probado si las moléculas de la Talodimida atravesaban la pared de la placenta ni cómo esto podía afectar al feto en las primeras etapas de formación. Resultó ser una droga catastrófica que provocaba trágicos efectos colaterales. No solo produjo en un determinado porcentaje de la población a la que se administró la droga los efectos de una neuritis periférica, sino lo que resultó mas impactante, la humanidad conoció de una especie de epidemia de bebes que nacían con una malformación en las extremidades que a menudo se acompañaba de malformaciones internas orgánicas.[9]

 

A finales de 1961, aparecieron las primeras sospechas de que este medicamento causaba graves trastornos al organismo, sobre todo al feto en gestación. El profesor alemán Widukind Lenz (1919- 1995), director de la Clínica para Niños de la Universidad de Hamburgo, tras investigar, fue quien consiguió que el medicamento fuera prohibido y retirado del mercado alemán en noviembre de 1961.[10]

 

Poco después vendría la prohibición de su venta en el Reino Unido, y así sucesivamente aunque se afirma que una evidente inercia mostraron las autoridades sanitarias de algunos países. Experimentos conducidos en laboratorios estadounidense demostraron posteriormente que monas embarazadas que recibieron el medicamento entre los días 23 y 31 de la gestación tuvieron descendientes con la misma malformación en las extremidades conocida como focomelia, que exhibieron los niños afectados.

 

Por supuesto hubo litigios y compensación monetaria, pero se estima que unos cinco mil seres sobreviven aún con la pesada carga de sus graves disfunciones víctimas de la trágica falta de vigilancia. La empresa alemana que entonces se encargó de “vender” la Talidomida es hoy un poderoso consorcio farmacéutico que continua con la venta del producto ahora como un poderoso medicamento contra la lepra, que es endémica en los países pobres, los más vulnerables a la entrada de medicamentos sin las debidas barreras sanitarias.  Se investigan  también los procesos de inhibición del crecimiento del VIH por la acción de la droga, en tubos de ensayo. Aparecen los que abogan  por la restricción y el celoso cumplimiento de la dosis recomendada para estar fuera de todo riesgo,  pero la humanidad se alarma con una posible ronda de nuevas inocentes víctimas.[12]

 


Una vez detonados los avances en el conocimiento de los mecanismos de la transmisión hereditaria y de la síntesis proteica en las células con la participación del ADN y del ARN, en diferentes laboratorios sonó la hora de estudiar la biogénesis de los nucleótidos, unidades constructivas de los ácidos nucleicos. Se trataba de advertir las diferencias en el metabolismo de las células normales y las cancerígenas, bacterias y virus con el propósito de sintetizar luego análogos estructurales que bloqueasen selectivamente el crecimiento de células cancerosas o de  microorganismos patógenos. Gertrude se encontró en la avanzada de los científicos que desarrollaban una generación de fármacos “bloqueadores”.  De estos laboratorios nacieron nuevas generaciones de medicinas para el tratamiento de numerosas enfermedades como la hipertensión arterial, las úlceras gástricas, y la leucemia. [11] Imagen: © The Nobel Foundation  


 

Bibliografía:

 

[1] Nobel e-Museum (2004): Richard Willstater. Nobel Prize, 1915. From Nobel Lectures, Chemistry 1901-1921. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1915/willstater-bio.html

 

[2] Nobel e-Museum (2004): Heinrich O. Wieland. Nobel Prize, 1927. From Nobel Lectures, Chemistry 1922 – 1941. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967.  nobelprize.org/chemistry/laureates/1927/wieland-bio.html

 

[3] Nobel e-Museum (2004): Adolf Windaus. Nobel Prize, 1928. From Nobel Lectures, Chemistry 1922 – 1941. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. nobelprize.org/chemistry/laureates/1928/windaus-bio.html

 

[4] ASST (2002): 4 Léopold Ruzicka. La Vie des Pionniers. Academie Suisse des Sciences Techniques.  

http://www.asst.ch/PIONNIERS/04.Ruzicka.FR.html

 

[5] Nobel e-Museum (2004): Tadeus Reichstein. From Nobel Lectures, Medicine 1942 – 1962. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/medicine/laureates/1950/reichstein-bio.html

 

[6] Blout Elkan (2004): Robert B. Woodward. Biographical Memoirs. National Academy of Sciences. www.nap.edu/html/biomems/rwoodward.html

 

[8] Nobel e- Museum (2004): Elias J. Corey. Nobel Prize, 1990. From Les Prix Nobel. The Nobel Prizes, Editor Tore Frängsmyr, [Nobel Foundation], Stockholm. http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1990/corey-autobio.html

 

[7] Nobel e-Museum (2004): Sune Karl Bergstrom. Nobel Prize, 1984. From Les Prix Nobel. Editor Tore Frängsmyr, [Nobel Foundation], Stockholm, 1989. http://nobelprize.org/medicine/laureates/1984/bergstrom-autobio.html  

 

[9] Klein Jürgen (2004): Thalidomide-Contergan. History.http://www.k-faktor.com/thalidomide/

 

[10] Enersen Ole Daniel (2001): Widukind Lenz. Biography. Who named it?.  http://www.whonamedit.com/doctor.cfm/1002.html

 

[11] Nobel e-Museum (2004): Gertrude B. Elion. Nobel Prize, 1989 From Les Prix Nobel. The Nobel Prizes 1988, Editor Tore Frängsmyr, [Nobel Foundation], Stockholm, 1989.  http://nobelprize.org/medicine/laureates/1988/elion-autobio.html  

 

[12]  ATDN (2002): Thalidomide. Aids treatment data network.

http://www.atdn.org/simple/thalid.html

    

 

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