El asalto a las hormonas

La Química del siglo XX

Rolando Delgado Castillo

A continuación intentaremos recorrer, en sus hitos principales,  la actividad de químicos e instituciones que produjeron a lo largo del siglo XX los principales descubrimientos en el importante campo de las hormonas, aquellos mensajeros químicos encargados de regular desde el metabolismo de los azúcares, el impulso sexual,  las contracciones uterinas,  la vasodilatación o vasoconstricción sanguínea, las emociones y sensaciones sentimentales, hasta los complejos mecanismos de la memoria.

Para 1902, el catedrático de Fisiología del University College de Londres, William M. Bayliss (1860 – 1964) al estudiar una sustancia intestinal que estimula la actividad pancreática, bautizada por él como secretina,  introduce el término de hormona para indicar una  secreción que puede actuar sobre otros órganos  al trasladarse en el torrente sanguíneo. 

Dos de las sustancias reiteradamente investigadas en estos tiempos iniciales fueron aquella secretada por la médula de las glándulas suprarrenales, nombrada luego como adrenalina o epinefrina y la sintetizada por el páncreas, que hoy conocemos como insulina.

A principios del XX, con los trabajos del químico estadounidense de origen japonés Jokichi Takamine (1854-1922), se logra aislar y cristalizar en forma pura, a partir de extractos de las secreciones de la médula de las glándulas suprarrenales, la sustancia que promueve los efectos fisiológicos estudiados  en la última década del siglo XIX  por el médico escocés Edward Schäfer (1850 - 1935) en la Universidad de Edimburgo.

Takamine patenta la técnica de su obtención que llamó adrenalin, y su comercialización corrió a cargo de la Parke, Davis & Co de Detroit. Casi simultáneamente con su descubrimiento, su colega Thomas B. Aldrich (1836 – 1907) se encargó de determinar la estructura de la adrenalina. Pocos años después, el químico alemán Friedrich Stolz (1860 -1936), trabajando en un laboratorio de una fábrica de colorantes, logró sintetizar en 1904 la primera hormona sintética, la adrenalina de Takamine.

La demostración de que la adrenalina en sangre a concentraciones relativamente altas estimula los impulsos cardíacos y dilata los bronquíolos pulmonares, hizo que el descubrimiento de Takamine tuviera un notable impacto en la medicina. El medicamento transformó la cirugía al disminuir los riesgos asociados a las hemorragias y fue usado con cierto éxito en obstetricia y en el tratamiento del asma y otras alergias.

En el período que media entre 1910 y 1914,   Edward Calvin Kendall (1886-1972) en la Fundación Mayo de la Universidad de Minnesota investigó las sustancias secretadas por la glándula tiroides y aisló el principio activo de su hormona más importante, la hormona tiroxina [2]. En 1926 el bioquímico inglés Charles Harington (1897 - 1980), quien sucediera a Henry Dale, entre 1942 y 1962 en la dirección del Nacional Institute for Medical Research, sintetizó la tiroxina. En la actualidad se utiliza tiroxina sintética para tratar enfermedades causadas por deficiencias del tiroides, como el cretinismo (hipotiroidismo congénito) y el bocio [3].

Por el contrario un camino largo y tortuoso debieron recorrer las investigaciones en torno a la hormona que cumple la importante función reguladora del metabolismo de los azúcares: la insulina pancreática. Los intentos de aislar el principio activo de las secreciones del páncreas, llevados a cabo a lo largo de años, terminaba una y otra vez en el fracaso, y los ensayos de administrar a los pacientes extractos pancreáticos no hacía retroceder los síntomas de la enfermedad, y con frecuencia se veían acompañados de reacciones colaterales indeseables.

La solución vino del  laboratorio de Bioquímica de la Universidad de Toronto (Canadá) encabezado por el médico escocés John Macleod (1876 – 1935), con formación postgraduada  en las áreas de Fisiología y Bioquímica de instituciones europeas. Allí se llevaron a cabo las investigaciones que condujeron al aislamiento de la insulina y a la descripción del tratamiento clínico de la diabetes. [4]

Corría el año 1922, cuando los investigadores canadienses anunciaban a la comunidad científica los resultados de esta trascendental investigación. Un año después, tiempo récord de separación entre un descubrimiento y su reconocimiento por la Academia Sueca,  Macleod y Frederick Banting (1891 – 1941) compartían, o mejor decir se disputaban el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. Banting decidió compartir el Premio con Charles Best (1899 – 1978) mientras Macleod lo hacia con su colega Collip (1892 – 1965).

El proceso de manufactura del extracto pancreático que podría ser usado para el tratamiento de pacientes fue patentado y los beneficios económicos resultantes fueron dirigidos al Consejo Británico de Investigación Médica para apoyar los estudios en este campo. 

En 1926 la insulina fue aislada en forma pura en el laboratorio de John Jacob Abel (1857 – 1938), fundador en 1893 del “grupo de Baltimore” que inauguró el Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la célebre Universidad Johns Hopkins, quien desde 1893 viene intentando el aislamiento de diferentes hormonas.  Así desde la tercera década del siglo XX la insulina se hizo disponible como un producto manufacturado a partir de los extractos pancreáticos de ganado vacuno.[5]

A mediados de la década de 1930, la investigación química de la corteza de las glándulas suprarrenales fue conducida simultáneamente por  Kendall y por Tadeus Reichstein (1897 – 1996) de la Universidad de Basilea en Suiza.

En 1934, el grupo de Kendall consiguió aislar la cortisona, y hacia finales  de la década de 1940,  lograba sintetizar suficiente de esta hormona para conducir los ensayos clínicos que tendría un notable impacto en la medicina.

Reichstein, bioquímico suizo de origen polaco, inició el estudio de las sustancias secretadas por las glándulas suprarrenales de las vacas. En 1942 Reichstein y sus colegas habían aislado 27 hormonas conocidas como corticoesteroides atendiendo a su origen, la corteza de las glándulas suprarrenales y a su estructura química. Además de describir su estructura y su actividad en el organismo, Reichstein desarrolló métodos más eficaces y más económicos para sintetizar las hormonas.

Sobresalen en el período del liderazgo alemán, antes de la segunda guerra mundial, los trabajos de Adolf Windaus (1876 -1959). Windaus, quien había quedado fascinado con las conferencias de Emil Fischer en Berlín, descubre  la constitución de los esteroles y su profunda relación con las vitaminas. Su discípulo Adolf Butenandt (1903 – 1995) se abrirá paso en el campo de las hormonas sexuales. Estas investigaciones, conducidas en la legendaria Universidad de Gotinga, tuvieron una gran incidencia en la posibilidad de sintetizar luego en una escala industrial, la cortisona. En 1931, Butenandt aisló la androsterona, tres años después logró aislar la progesterona, y en 1939 había sintetizado a partir de la androsterona, la testosterona. En un plazo de ocho años inició el camino hacia el dominio de las hormonas sexuales.[7] 

En 1943, Frederick Sanger (1918 - ) ingresa en el Departamento de Bioquímica de Cambridge fundado por Frederick Hopkins, para trabajar en el grupo de investigación sobre las proteínas y en particular sobre la hormona insulina, de naturaleza proteica. Sanger desarrolló nuevos métodos para la determinación de la estructura de aminoácidos y los aplicó para deducir la completa secuencia de las unidades de aminoácidos en la estructura de la insulina.  Era primera vez que se lograba determinar la estructura de una proteína. Quedaba demostrado como se enlazan en una secuencia determinada 48 unidades de aminoácidos. En 1956, cierra el ciclo de investigaciones cuando conocida la estructura se propone con éxito la síntesis en el laboratorio. Por este trabajo mereció el premio Nóbel en 1958.  Cuatro años más tarde Sanger inaugura el primer Laboratorio de Biología Molecular en el mundo y el resultado de la integración de su equipo con otro grupos de avanzada en este campo producirían trascendentales descubrimientos.[8]

Por estos tiempos el bioquímico estadounidense Vincent du Vigneaud (1901-1978), encabezó el equipo del Colegio Médico de la Universidad de Cornell que estudió dos hormonas secretadas por el lóbulo posterior de la glándula endocrina maestra, la hipófisis. La oxitocina que estimula la contracción de los músculos del útero para expulsar el feto fue la primera hormona hipofisiaria a la cual se le determinara su estructura de octapéptido (ocho unidades de aminoácidos en una secuencia cíclica) y luego fuera producida artificialmente en 1953 en el laboratorio de Vignaud. En 1955 recibió el Premio Nobel de Química. Un  año después fue lograda la síntesis de la hormona antidiurética conocida como vasopresina en Cornell.[9] 

Las investigaciones sobre el papel desempeñado por las hormonas neurotransmisoras   comenzaron hacia la segunda década cuando Henry Hallet Dale (1875 – 1968), egresado de Medicina por la Universidad de Cambridge y el fisiólogo alemán Otto Loewi (1873 – 1961), de la Universidad de Estrasburgo, trabajando inicialmente por separado y luego en estrecha colaboración, descubrieron la acción de determinadas sustancias sobre los sistemas nerviosos autónomos.[10]

Dale y Loewi se habían conocido en 1902 durante una estancia del alemán en Londres, en el laboratorio de William M. Bayliss (1860 – 1964), justamente cuando Bayliss acuña el término de hormona para indicar una secreción que puede actuar sobre otros órganos  al trasladarse en el torrente sanguíneo. Durante la larga y fecunda colaboración que establecieron llegaron a identificar por primera vez la hormona adrenalina y la acetilcolina como mediadores químicos en la transmisión nerviosa. Ellos descubrieron  que los nervios parasimpáticos cuando actúan liberan  la acetilcolina, mientras la adrenalina es sintetizada a nivel sináptico, actuando como intermediario entre las neuronas, siendo laureados con el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1935. Loewi, por su origen judío, fue despojado del premio en metálico por las autoridades nazis y obligado a emigrar de Austria, se estableció en los Estados Unidos.

El descubrimiento de que la adrenalina mediaba las reacciones de estrés se produjo por el investigador de origen austriaco, considerado el padre de la teoría sobre el estrés, Hans Selye (1907 -1982). Selye trabajó por los años 30 en el Departamento de Bioquímica de la Universidad McGill de Montreal fundado por el químico James B. Collip y allí  tuvo el más importante período de su carrera científica. Luego llegó a encabezar el Instituto de Medicina Experimental de la Universidad de Montreal. Su abultada obra científica recoge los descubrimientos más relevantes sobre las causas y consecuencias del estrés.[11]

En la década de los 40 el fisiólogo sueco Ulf S. Von Euler (1905 – 1983) descubre la noradrenalina, hormona del grupo de las catecolaminas sintetizada por las glándulas suprarrenales, y su papel como neurotransmisor clave del sistema nervioso parasimpático. Las investigaciones de Euler sirvieron de base para los estudios sobre la mecánica de los impulsos nerviosos llevados a cabo brillantemente de manera independiente por el bioquímico estadounidense Julius Axelrod (1912 - ), y el fisiólogo alemán de origen judío, naturalizado británico, Bernard Katz (1911 – 2003). Los tres científicos compartieron en 1970 el Premio Nobel de Fisiologia y Medicina.[12]

Las investigaciones de Axelrod determinaron los mecanismos que regulan la formación de la noradrenalina. Por su parte Katz, que devino desde 1952 en uno de los pioneros en la docencia de la biofísica, se destacó por sus descubrimientos en el campo del mecanismo físico químico de la transmisión neuromuscular.  

A los nombres de Andrew Victor Schally (1926- ) y Roger Guillemin (1924- ) se asocian los principales descubrimientos relacionados con la hipótesis de que el hipotálamo libera las hormonas que regulan la actividad de la glándula maestra: la hipófisis. Sus vidas profesionales corren inicialmente por las mismas coordenadas: se especializan en este campo en la Universidad McGill de Montreal, bastión de Collip y Selye; coinciden varios años (entre 1957 – 1960) en el Colegio de Medicina Baylor en Houston, Texas y luego en la década del 70 se convierten en competidores, aunque la gloria los une en el Premio Nobel de Medicina recibido en 1977. [14]

Al equipo de Guillemin se le atribuyen la identificación, análisis y síntesis de varias hormonas hipotalámicas entre las que se hallan la hormona liberadora de la hormona de crecimiento que provoca la liberación de la gonadotropina por la pituitaria, y la somatostatina que inhibe la secreción de la hormona de crecimiento de la pituitaria y también regula la secreción de la insulina y el glucagon por el páncreas. 

Estos descubrimientos de Schally y Guillemin contribuyeron al tratamiento de la infertilidad, la diabetes, las úlceras, los desórdenes del crecimiento (como la acromegalia), la obesidad, y otras enfermedades.

Guillemin también aparece vinculado al descubrimiento de una importante clase de neurotransmisores de naturaleza peptídica implicados en la percepción del dolor y en diferentes esferas de la conducta, llamados endorfinas. Sin embargo el reconocimiento universal al descubrimiento de este tipo de neurotransmisores procede del laboratorio de Hans Koterlitz (1903 -1996) en la Universidad de Aberdeen, Escocia.

En 1972  tres grupos de investigación, uno en Suecia, otro en Baltimore y un tercero en Nueva York de manera independiente habían reportado el descubrimiento de sitios receptores de sustancias opíaceas, del tipo morfina, en el sistema nervioso de mamíferos.[15]

Poco después de la publicación de Kosterlitz, la identificación de una sustancia en la glándula pituitaria de bovino con actividad del tipo opioide era reportada por el grupo de Abraham Goldstein desde la Universidad de Stanford, a la que denominaron b- endorfina (contracción de las palabras endógena y morfina) [16].

Los resultados de estas investigaciones han contribuido de modo decisivo a la comprensión de los factores naturales que influyen en el dolor, en la adicción a narcóticos y en las emociones y han tenido implicaciones clínicas directas. En 1978, Kosterlitz compartió el afamado Premio de Investigación Médica Básica concedido por la Fundación Lasker.[17]

La Química de las conductas emocionales  también ha sido investigada y en este campo no son pocos los avances obtenidos aunque lo que resta por descifrar supere con creces la ruta aclarada. Hoy se conoce por ejemplo el importante papel jugado por el neurotransmisor llamado dopamina.

Fue a finales de la década de los 50, que el fisiólogo sueco Arvid Carlsson (1923- ) en la Universidad de Göteborg descubrió que la dopamina es un importante agente transmisor de las señales nerviosas en el cerebro. Las investigaciones de Carlsson  aclararon la relación entre los síntomas del mal de Parkinson y la carencia de dopamina en ciertas áreas del cerebro.

La determinación de la ruta sintética que sigue en el organismo la producción de la dopamina, permitió demostrar  que en el hígado un aminoácido no esencial, la tirosina,  se convierte en  dopa, y esta sustancia conducida por el torrente circulatorio hasta las neuronas cerebrales se trasforma en estas células en la necesaria dopamina.  Tales estudios básicos encontraron su aplicación clínica en la utilización de algunas drogas, como la L-dopa, en el tratamiento de la enfermedad y en la práctica de trasplantes de células productoras de dopamina para reemplazar a las que mueren por causa de la enfermedad. Se ha podido comprobar la participación de la dopamina en el control del movimiento y de las conductas emocionales,  y cada vez se acumulan más evidencias que confirman el rol de la dopamina en diferentes alteraciones nerviosas. 

Lo mismo por defecto que por exceso de dopamina se producen notables disfunciones en la actividad cerebral. Incluso enfermos de esquizofrenia, enfermedad psiquiátrica caracterizada por la pérdida del contacto con la realidad, aunque mantienen concentraciones normales de la dopamina, exhiben un sistema nervioso con una marcada sensibilidad hacia esta sustancia, lo que hace que los medicamentos con torazina que inhiben la acción de este neurotransmisor  reduzcan los signos de la enfermedad.

Paul Greengard  (1925 ), dos décadas después de los trabajos de Carlsson, arroja nuevos elementos en la descripción del mecanismo de acción de la dopamina y otros neurotransmisores al descubrir que los neurotransmisores pueden conducir mensajes de una célula nerviosa a otra al accionar selectivamente sobre ciertos sitios receptores de la superficie celular que provocan una cascada de reacciones de fosforilación y defosforilación en determinadas proteínas claves que al variar su estructura regulan una amplia variedad de funciones.

Correspondió al austríaco Eric Kandel (1929- ), al desplegar sus investigaciones en diferentes instituciones élites estadounidenses, seleccionar adecuadamente el modelo de organismo con un sistema nervioso lo suficientemente simple y a la vez organizado para estudiar los complejos procesos de la memoria y el aprendizaje al nivel molecular: una especie de caracol marino. Kandel pudo entonces descubrir que los procesos de fosforilación de las proteínas propuestos por Greengard al nivel de la superficie celular durante la transmisión sináptica codifican la memoria a corto plazo mientras la memoria a largo plazo exige una excitación más intensa de las moléculas transmisoras de la información, que permita hacer diana en el propio material proteico nuclear donde la huella adquiera la forma de nuevas proteínas.[19]

Estos avances permitirán desarrollar nuevos tipos de medicamentos que mejoren la memoria en pacientes con diversos tipos de demencia.  Sus trabajos permitieron demostrar el modo de acción de otras drogas comúnmente utilizadas en el tratamiento de diversas enfermedades como la depresión o la esquizofrenia.

Casi un siglo después que en 1879 William Murrel recomendara el explosivo llamado nitroglicerina para el tratamiento de la angina de pecho, esta sustancia se vio incluida en el listado de los vasodilatadores cuyo mecanismo de acción se investigaba intensamente. En 1977 el médico investigador estadounidense Ferid Murad (1936 - ) estudiando entre otras sustancias la acción de la nitroglicerina, descubre que el monóxido de nitrógeno (NO) relaja los músculos lisos.

Hacia 1980 el químico por la Universidad de Carolina del Norte, uno de los pioneros en la descripción al nivel molecular del efecto de vasodilatación, Robert Furchgott (1916 - ) anuncia haber descubierto un nuevo mensajero químico que, producido en la capa de células que revisten interiormente los vasos sanguíneos (el endotelio), interviene en el mecanismo de su relajación. Al no identificarlo químicamente lo nombra factor relajante derivado del endotelio (EDRF).

Siete años de investigación debieron pasar para que Louis Ignarro (1941 - ) y el hondureño Salvador Moncada publicaran de manera independiente los resultados que demostraban la  identidad del factor de relajación descubierto por Furchgott: el EDRF correspondía a la sustancia gaseosa y de extraordinaria reactividad conocida como monóxido de nitrógeno.

El artículo publicado en 1987 por Moncada, laureado con el Premio Príncipe de Asturias de Ciencia y Técnica de 1990, representa la culminación de uno de los problemas más cautivantes de la fisiología vascular. Quedaba inobjetablemente comprobado que las células endoteliales producían el NO. Un año más tarde demostraría en los laboratorios del Wellcome Research de Inglaterra (del cual llegaría a ser en 1996 su director general) que la sustancia a partir de la cual se sintetizaba en las células el NO era el aminoácido conocido  como l-arginina.[21]

A lo largo del siglo XX, en las instituciones de los países más desarrollados, enclavadas principalmente en Estados Unidos y en países de Europa Occidental, equipos de médicos, fisiólogos, químicos y hasta físicos fueron revelando primero la forma de aislar las sustancias secretadas por las glándulas, luego la práctica clínica de administración y las técnicas analíticas que permitieran la determinación de su estructura y la pureza de las muestras obtenidas, y por último las rutas que posibilitaron la biogénesis y la síntesis artificial de productos concebidos por la madre natura en la evolución de millones de años.

Si la integración de la biología con la química hizo aparecer, ya en las primeras décadas del siglo, la bioquímica como disciplina lógicamente estructurada, la biofísica es una disciplina cuyos contornos se prefiguran a partir de la segunda mitad del siglo y a su construcción contribuyen las investigaciones de los mecanismos de la neurotransmisión.

La producción de hormonas recombinantes es otra prueba de la capacidad de la ingeniería genética para fabricar sustancias de primera necesidad. La bacteria natural Escherichia coli, con el ADN convenientemente modificado para expresar el gen correspondiente a la síntesis de la insulina, es el reactor más eficiente para producir esta importante hormona.

En la actualidad, la satisfacción de la demanda de la hormona de crecimiento humano se logra por la tecnología del ADN recombinante. La carencia de esta hormona es la responsable del enanismo hipofisiario en los niños. Inicialmente la fuente de esta hormona no era otra que los cadáveres humanos de dónde se obtenía en muy pequeñas cantidades.

En el campo de la aplicación veterinaria se han producido importantes avances. La hormona de crecimiento bovino, conocida como somatotropina, fue el primer producto  obtenido por la manipulación genética de bacterias Escherichia coli que fuera aprobado en 1993 para su utilización en la masa bovina. El incremento en la producción lechera alcanza un 10 –15% sin provocar alteración alguna en la composición de la leche. Las exhaustivas pruebas de campo demuestran que el animal no sufre ninguna reacción colateral indeseable, crece con una mayor masa corporal al tiempo que la carne no experimenta ninguna modificación según demuestran las técnicas analíticas más refinadas. Por su parte la somatrotopina porcina logra expresar simultáneamente un incremento en el crecimiento y una reducción en la grasa corporal que alcanzan índices de hasta el 80 %, con las ventajas dietéticas que supone esta reducción.

Estos son por supuesto los primeros eventos en el ámbito específico de la producción de hormonas que se han logrado con la introducción racional de la tecnología del ADN recombinante. Las conquistas más sobresalientes pertenecen al porvenir.

Bibliografía:

[1] Chemical Heritage Foundation (2004): Jokichi Takamine. Chemistry of Life.

 http://www.chemheritage.org/explore/life-takamine.html

[2] Nobel e-Museum (2004): Edward Calvin Kendall.  Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1942-1962, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1964

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1950/kendall-bio.html

[3] Pérez Tamayo Ruy (1997): VII La Medicina Moderna Siglo XIX y XX. De la magia primitiva a la medicina moderna. Fondo de Cultura Económica. México.

http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/154/htm/sec_16.htm

[4] The University of Toronto Press (2004) : What medical discovery at the University of Toronto was greeted by a standing ovation and the Nobel Prize in 1923?

http://www.newsandevents.utoronto.ca/bios/02/history18.htm 

[5] The Johns Hopkins University (1999): John Jacob Abel. Biography. The John Jacob Abel Collection. http://www.medicalarchives.jhmi.edu/sgml/abel.htm

[6] Nobel e-Museum (2004): Tadeus Reichstein, Philip S. Hench. Nobel Prize 1950.  Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1942-1962, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1964

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1950/index.html

[7] European Network for Chemistry (1999): Adolph Butenandt. Celebration of 100 Distinguished European Chemists from the Chemical Revolution to the 21st Century. http://www.chemsoc.org/networks/enc/FECS/Butenandt.htm

[8] The Nobel Laureates of LMB (2004): Fred Sanger. Laboratory of Molecular Biology. Cambridge. http://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/archive/Sanger80.html

[9] Nobel e-Museum (2004): Vincent Vigneaud. From Nobel Lectures, Chemistry 1942-1962, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1964 http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1955/vigneaud-bio.html

[10] Nobel e-Museum (2004): Henry H. Dale. Otto Loewi. From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967.  http://nobelprize.org/medicine/laureates/1936/index.html

[11] Gabriel Gerald (2005): Hans Selye: The discovery of stress. Brain Conection.Com.

http://www.brainconnection.com/topics/?main=fa/selye

[12] Nobel e-Museum (2004): Ulf S. von Euler, Bernard Katz, Julios Axelrod. From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1963 – 1970. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1972

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1970/index.html

[13] The Royal Society (2000):  Henry H. Dale. History of the Royal Society.

 http://www.royalsoc.ac.uk/royalsoc/index.html

[14] Nobel e-Museum (2004):  Andrew Victor Schally, Roger Guillemin. Nobel Prize 1977. From Les Prix Nobel, [Nobel Foundation], Stockholm. http://nobelprize.org/medicine/laureates/1977/index.html

[15] Lasker Foundation (1973): “Opiate receptor nervous”. http://www.laskerfoundation.org/reports/pdf/opiate_receptor_nervous_1973.pdf
 

[16] People and Discoveries (2004):  Role of endorphins discovered 1975. A Science Odyssey. http://www.pbs.org/wgbh/aso/databank/entries/dh75en.html 

[17] Lasker Foundation (1978) : Hans Kosterlitz, John Hughes. 1978 Award.  http://www.laskerfoundation.org/awards/library/1978basic.shtml

[18] Nobel e- Museum (2004):  Arvid Carlsson. Nobel Prize 2000. From Les Prix Nobel, [Nobel Foundation], Stockholm.  http://nobelprize.org/medicine/laureates/2000/carlsson/auto-bio.html

[19] Idem: Eric Kandel. Nobel Prize 2000. From Les Prix Nobel, [Nobel Foundation], Stockholm.  http://nobelprize.org/medicine/laureates/2000/carlsson/auto-bio.html

[20] Ibidem: Paul Greengard. Nobel Prize 2000. From Les Prix Nobel, [Nobel Foundation], Stockholm.  http://nobelprize.org/medicine/laureates/2000/carlsson/auto-bio.html.

[21] Fundación Salvador Moncada (2005):  Professor Salvador Moncada. Director, Wolfson Institute.

http://www.oacs-unah.edu.hn/fsm/

[22] Nobel e-Museum (2004): Robert Furchgott, Louis J. Ignarro, y Ferid Murad. Nobel Prizes 1998. From Les Prix Nobel, [Nobel Foundation], Stockholm.  http://nobelprize.org/medicine/laureates/2000/carlsson/auto-bio.html. 

[23] Consejo de Sociedades Científicas del Ministerio de Salud Pública y la Sociedad Cubana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular (1999): Editorial: Injusta Exclusión del Dr Salvador Moncada del Premio Nobel de 1998. Revista Cubana Cardiología y Cirugía Cardiovascular 1999;13(1):7. http://www.bvs.sld.cu/revistas/car/vol13_1_99/car01199.htm

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