La Química del siglo XX

Rolando Delgado Castillo

Aunque parezca increíble la humanidad incorporó a su léxico activo la palabra vitamina sólo en este siglo. Fue el bioquímico polaco Casimir Funk (1884-1967), quien a la altura de 1912, llamó vitamina a una sustancia extraída de un concentrado acuoso de cáscara de arroz, que portaba un grupo nitrogenado amino en su estructura y lo que resultó mas importante, era responsable de cierta acción “vital” para el organismo, al curar a los animales de laboratorio aquejados con el beriberi.

En las décadas siguientes se identificaron y clasificaron un determinado número de sustancias indispensables en pequeñas concentraciones para garantizar el buen funcionamiento del organismo. A pesar de las enormes diferencias estructurales y fisiológicas que separaban unas de otras, todas ellas se agruparon en torno al término propuesto por Funck:  vitaminas.

El principio de clasificación no pudo ser más amplio, se crearon dos grupos de acuerdo con la solubilidad observada: vitaminas hidrosolubles, como la descubierta originalmente por Funck, y otras que solo se disolvían en solventes apolares llamadas liposolubles, atendiendo al vehículo que las transportaban en el cuerpo. Por su parte las hidrosolubles aparecen en los líquidos acuosos del organismo y son excretados por la orina por lo que se deben consumir con frecuencia. La única analogía estructural que puede encontrarse entre las vitaminas se deriva de la existencia de aquellos grupos que faciliten la necesaria interacción al nivel molecular para expresar la solubilidad característica.

La identificación de los factores nutricionales que en déficit originaban problemas de salud, su aislamiento y determinación de la función específica que cumplen, el conocimiento de su estructura y de ahí el desarrollo de las vías de las vías de obtención en el laboratorio así como las rutas de su biogénesis,  fueron empresas que reclamaron la atención de químicos, médicos y fisiólogos. Apenas dedicaremos unas páginas a analizar el curso de los acontecimientos en el estudio de algunos de estos “factores”.

Abanderado en este propósito fue el médico británico Frederick G. Hopkins (1861 – 1947). Hopkins descubre la importancia de ciertos “factores nutricionales complementarios” presentes en los alimentos naturales para lograr una adecuado crecimiento en los animales. En 1912 llegó a esta conclusión con un experimento modelo realizado con una población de ratas a las cuales alimentó con una leche artificial rica en todos los nutrientes clásicos y que sin embargo no alcanzó los niveles de crecimiento de aquella población alimentada con una leche natural. Se apoyaba así la tesis de que determinados compuestos actúan en el organismo de una manera vital para garantizar el correcto funcionamiento del metabolismo.

Sus resultados e interpretación se acoplaban bien con la observación del médico holandés Christiaan Eijkman (1858-1930), quien durante una década investigó en la isla de Java la causa de una enfermedad, similar al beriberi, padecida por las aves, y descubrió en 1897 de que bastaba con suministrarle arroz con cáscara a las gallinas para evitar la enfermedad, llegando a la conclusión de que ciertas sustancias desconocidas presentes en la cáscara de arroz resultaban indispensables para la salud de las aves. En 1929 Eijkman compartió el Premio Nobel de Fisiología y Medicina con Hopkins por sus trabajos en el campo de la nutrición.[1]

En los años siguientes se estableció de manera inobjetable el carácter de factor antineurítico atribuido a la tiamina, razón por la cual comenzaron a llamarle en los círculos científicos como aneurina. Su carencia nutricional se asoció con la manifestación de la enfermedad del beriberi en el hombre, una especie de parálisis neurológica. Sin embargo no sería hasta 1932, que el profesor alemán Adolf Windaus (1876-1959) en el laboratorio de la Universidad de Gottinga lograra la determinación de la fórmula molecular de la tiamina cristalizada. C₁₂H₁₈ON₄SC_l2.[2]

Poco después el químico escocés Alexander Robertus Todd (1907-1997), célebre por sus aportaciones al conocimiento estructural de los ácidos nucleicos y galardonado con el Premio Nobel de Química en 1957, estudió la estructura química y fue aclarada esta fórmula global, describiéndose la presencia del núcleo heterociclo del tiazol acoplado a un anillo pirimidínico mediante un simple puente CH₂. Quedaba atrás la simple y original visión de Funck sobre “una amina vital”. [3]

En esta década del 30, dos químicos encabezaron el asalto al conocimiento estructural y sintético de otras vitaminas del complejo B. Fueron ellos el austriaco-alemán Richard Kuhn (1900 – 1967) en el Instituto Kaiser Guillermo de Berlín y el suizo Paul Karrer (1889-1971) del Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Zurich.

En particular ellos determinaron que la vitamina B₂, riboflavina o lactoflavina,   necesaria para el crecimiento y para la salud, y ampliamente distribuida en la naturaleza, se parece químicamente a los pigmentos amarillos solubles en agua conocidos como flavinas, razón para que, en cualquiera de las otras dos denominaciones que recibe, aparezca este término. El prefijo ribo que acompaña a uno de sus nombres alude a la presencia de una cadena lateral del tipo de la ribosa en la cadena lateral que presenta. Entre sus propiedades sugerentes se destaca una fluorescencia amarilla que los químicos aprovechan para su determinación cuantitativa empleando técnicas espectroscópicas. Las mejores fuentes de riboflavina son el hígado, la leche, la carne, las espinacas, los huevos, los cereales enteros y enriquecidos, la pasta, el pan y las setas.

La vitamina B₆ (piridoxina o adermina) fue analizada exhaustivamente por Kuhn. Su fórmula molecular, C₈H₁₁O₃N,  no revela directamente la presencia del núcleo piridínico que la caracteriza y emparienta con el ácido nicotínico. En forma de fosfato la vitamina B₆ natural se interconvierte en el organismo en piridoxal y piridoxamina. La insuficiencia de piridoxina provoca diferentes síntomas patológicos que van desde afecciones en la piel, hasta presentar anemia y cálculos renales. La vitamina B₆ se encuentra en el pan, el hígado, el aguacate, las espinacas, y el plátano.

La historia de la vitamina B₁₂ se enlaza con la lucha contra la anemia perniciosa. Su primer capítulo fue escrito por médicos estadounidense que investigaron el desarrollo de la anemia perniciosa en la década de los 20. Esta enfermedad era entonces mortal pues la médula ósea de los enfermos se hace incapaz de producir los glóbulos rojos de la sangre. Todo comenzó por el estudio del médico estadounidense George Hoyt Whipple (1878 – 1976)  en la Universidad de Rochester, que había conseguido curar a perros con anemia alimentándolos con hígado. Luego, los médicos George Richards Minot (1885 - 1950) y William Parry Murphy (1892-1987) extienden estos resultados a seres humanos con resultados extraordinarios:  la producción de glóbulos rojos se restablecía en una dos semanas de tratamiento.

Con el anuncio de esta terapia en 1926  la comunidad médica comenzó a generalizarla con éxito. En los años siguientes, Murphy concentró sus estudios en las vías para obtener a bajo coste un extracto de hígado concentrado que pudiera comercializarse para su administración oral o mediante inyección. En 1934, Whipple, Minot y Murphy compartieron el premio Nobel de Medicina por su contribución al desarrollo de una terapia eficaz contra la anemia perniciosa.[6]

No fue sin embargo hasta la década de 1940 que los investigadores demostraron que la sustancia del hígado que estimula la producción de glóbulos rojos era la vitamina B₁₂, y que los enfermos que sufren anemia perniciosa eran incapaces de absorber esta vitamina correctamente. Todd y colaboradores entre 1950- 1953 contribuyen a la dilucidación estructural de la vitamina B₁₂, que desde entonces se va a llamar por los químicos también como cianocobalamina, para indicar algunos de su rasgos estructurales, y va a representar una curiosidad no sólo por su complejidad estructural, sino también por ser el primer compuesto natural descubierto que presenta cobalto en su estructura, como un metal que “liga” a otras estructuras cíclicas nitrogenadas, a la manera que lo hace el hierro en la hemoglobina o el magnesio en la clorofila. La síntesis total de la vitamina B₁₂  fue obra en 1973  de ese artífice de la síntesis orgánica llamado Robert B. Woodward. [7]

Los carotenoides, esos pigmentos naranjas o amarillos encontrados en numerosos vegetales, representan un de las vías de adquisición por parte del organismo de la vitamina A. Se ha podido comprobar que al nivel de la mucosa intestinal estos carotenos se convierten en la necesaria vitamina.  La incorporación a la dieta de vegetales como la zanahoria,  la calabaza, las espinacas, la col y la papa son  portadores en cantidades suficiente de esta vitamina.

Fue siete años después de las investigaciones de Willstatter y un año después de los resultados de Hopkins, justamente en 1913, que los científicos de la Universidad de Yale  Lafayette Mendel y Thomas Osbourne (1859-1929) descubrieron un promotor del crecimiento en la mantequilla que desarrollaba el cuerpo de ratas de laboratorio. Este promotor fue acuñado como “vitamina A, liposoluble” ya que fue la primera vitamina aislada. La letra iba a suplir la ausencia del conocimiento sobre la estructura química de estos “promotores”.[9]

El segundo nombre con que se conoce esta vitamina A, el retinol, acusa por una parte según su terminación que es, químicamente hablando, un alcohol, y por otra que debe jugar un rol determinado al nivel de la retina. Precisamente, fueron los trabajos del bioquímico estadounidense de la Universidad de Harvard, George Wald (1906 – 1997)  los que arrojaron luz sobre el papel de la sustancia fotosensible llamada retinal,  presente en los pigmentos de los bastones de la retina y responsable de las reacciones oculares asociadas a los cambios de luz. A partir de este mecanismo demostró que el retinal es un derivado de la vitamina A y dedujo que la ceguera nocturna es una enfermedad carencial, asociada a una dieta deficitaria en esta vitamina. Wald es en este siglo uno de los pioneros en los esfuerzos por transformar la Biología de una ciencia que tiene en la célula el último objeto de estudio a una que encuentra en el nivel molecular la explicación de sus procesos [10].

Se ha podido comprobar que la ceguera observada en los niños de nuestro tercer mundo está asociada a deficiencias en la alimentación que se traducen en niveles por debajo de la demanda del organismo en esta vitamina.

James Lind (1716 – 1794), un médico naval escocés, asignado a la flota que patrullaba el canal inglés durante la guerra por la sucesión austriaca (1740 – 1748), fue el pionero en las investigaciones que asociaron un factor nutricional con una enfermedad que castigaba a los marinos de todas las naciones europeas en una época en que se afianzaba la conquista del mar: el escorbuto. [11]

Lind investigó la influencia de ciertos suplementos en la dieta sobre el desarrollo de la enfermedad con una muestra de enfermos  de la tripulación del buque de guerra en que prestaba servicio, y al retornar a la Universidad de Edinburgh en 1748 para continuar sus estudios profesionales, analiza sus observaciones y publica finalmente en 1753 un “Tratado sobre el escorbuto”.  Incluyó en la dieta diaria de pares de enfermos desde cucharadas de vinagre, o agua de mar hasta un limón o dos naranjas y los resultados no se hicieron esperar, los enfermos que recibían los cítricos primero mejoraron y luego abandonaron los síntomas de la enfermedad.

Casi medio siglo transcurrió aún antes de que el Almirantazo inglés   incluyera por orden oficial los cítricos en el abastecimiento de las naves. El efecto de la orden fue casi inmediato, el escorbuto prácticamente desapareció de los hospitales navales. La primera página escrita en la lucha contra las enfermedades por deficiencia en determinado factor nutricional había concluido con la victoria.

A más de un siglo de los experimentos de Lind en la armada inglesa, algunos historiadores han señalado que a inicios del XX, el director del Asilo Infantil Hebreo de Nueva York,  Alfred Hess, quien fuera reconocido por los logros alcanzados en el mejoramiento de la salud de los niños de esta institución y como un importante investigador en el campo de los factores nutricionales, utilizó a cierta parte de la población infantil del asilo como “muestra de control” en las investigaciones sobre la influencia de la ausencia de los cítricos en la dieta y el desarrollo de los síntomas del escorbuto. No faltaron aquellos que defendieran tales procedimientos como un saldo de los infantes en la deuda contraída con la sociedad.[12]       

No fue hasta 1928 que el médico húngaro Albert Szent-Györgyi (1893-1986), formado en las Universidades de Budapest y Cambridge, y emigrado en 1947 hacia los Estados Unidos, aisló una sustancia cristalina procedente de diferentes fuentes como coles, y pimentón, que mostraba propiedades antiescorbúticas. Szent-Györgyi  recibió en 1937 el Premio Nobel por su descubrimiento de la vitamina C  y por sus trabajos en torno a  los procesos de oxidación celular.[13]

Casi coincidiendo con los trabajos de Haworth, el bioquímico suizo de origen polaco Tadeus Reichstein (1897-1996),  egresado de la Universidad de Zurich en 1922 y profesor del Instituto de Tecnología de Zurich hasta 1938, reportaba la síntesis de la vitamina C. Posteriormente orientó sus investigaciones al estudio de las hormonas de las glándulas suprarrenales y hacia 1942 había aislado y determinado la estructura de 27 hormonas  corticoesteroides, y desarrollado métodos más eficaces y económicos para sintetizarlas.   

A partir de la Revolución Industrial la humanidad conoció de un flujo migratorio hacia la ciudad que hizo aparecer los suburbios urbanos en que se hacinaban las familias en una atmósfera de niebla tóxica. Con estas condiciones de vida para el segmento pobre de la población citadina, el raquitismo infantil se convirtió en una plaga. Los niños tardaban en sentarse, gatear o caminar y con los primeros pasos aparecía un arqueamiento de sus piernas. Sus huesos no se fortalecían, permanecían blandos como cartílagos. Otros sufrimientos los aquejaban como espasmos dolorosos en las extremidades, náuseas y convulsiones.  Esta enfermedad solía complicarse con otras y conducir incluso a la muerte de los niños.

Las causas de la enfermedad parecieron solaparse entre factores nutricionales y condiciones de vida. La observación de que la enfermedad no se desarrollaba en las áreas rurales fue reiterada por varios médicos hacia fines del siglo XIX, y no faltaron los que apuntaban hacia los rayos solares como factor que impedía el desarrollo de la enfermedad.  Pero fue ya en el XX que estas observaciones se traducen en resultados experimentales esclarecedores. Fue a inicios de la década del 20 que se reporta  como terapia de cura la exposición de niños enfermos con raquitismo a la luz ultravioleta producida artificialmente.

Mientras tanto, el médico inglés Sir Edward Mellanby (1884- 1955), partidario de que una deficiencia en la dieta era la causa del raquitismo, decidió en 1918 someter a perros de laboratorio, mantenidos en espacios cerrados a una dieta exclusiva con avena (alimento básico en Escocia) y los perros contrajeron la enfermedad. Dos factores y no uno, como Mellanby imaginó, estaban presentes para desencadenar la enfermedad. Pero al curarlos con la administración de aceite de hígado de bacalao, concluyó que inobjetablemente la cura se debía a la recientemente identificada vitamina A del aceite.

Elmer Verner McCollum (1879 –1967) de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, decidió profundizar en los resultados de Mellanby y para ello convino en  aplicar los métodos experimentales conocidos ya para la destrucción de la vitamina A, calentar y airear el aceite de hígado de bacalao. Como era de esperarse el aceite así tratado resultó inefectivo para la cura de la ceguera nocturna pero sorpresivamente continuó siendo eficaz para la cura del raquitismo. En 1922, McCollum reconoció la existencia de un nuevo factor nutricional al que llamó, siguiendo la tradición en orden alfabético, como “vitamina D”.

Dos terapias estaban entonces a la mano de la humanidad, la exposición cotidiana a los rayos solares que nos brinda a todos la naturaleza o la administración del aceite de hígado de bacalao. La primera no era una opción viable para los que no tenían otra alternativa que crecer en barrios hacinados en medio de una bruma permanente. La segunda implicaba un gasto para formar un nuevo hábito no bien aceptado.[15]

Por lo menos en los Estados Unidos de la década del 20, donde una epidemia de raquitismo infantil parecía eminente, el peligro fue conjurado mediante la irradiación de la leche y el pan, los dos alimentos básicos de la canasta infantil. Continuaban sin aclarar las funciones de la vitamina D en la fisiología humana.

Era necesario el concurso de los químicos que venían abriéndose paso en el conocimiento de los esteroles que se encuentran en las grasas animales y vegetales. La luz vino de la legendaria Universidad de Gottinga, donde un discípulo de Emil Fischer (1852- 1919), Adolf Windaus (1876 -1959) estaba investigando la naturaleza química de los esteroles y la relación de estos con las vitaminas. Windaus en 1937 descubre que por irradiación con luz ultravioleta de derivados inmediatos del colesterol se obtienen una serie de compuestos con propiedades antirraquíticas llamadas vitaminas D₃ y D₄.

Una nueva ronda de investigaciones se inicia en los años 50 y  se extiende hasta la década del 70 sobre la biogénesis de la vitamina D. Se demuestra que la sustancia que puede producirse por reacción fotosintética del 7-dehidrocolesterol de las células de la piel es realmente un precursor que debe sufrir  transformaciones hasta convertirse en el mensajero que controla la asimilación del calcio por el intestino.   

Las piezas claves que vinieron a encasillar esta sustancia derivada de la vitamina D como una hormona fueron brindadas a principios de los cincuenta. Por una parte el investigador sueco Arvid Carlsson (1924- ) sugirió que la vitamina D actúa como supresor del calcio a los huesos cuando el organismo lo requiere y desde la Universidad de Helsinki se indicó que la absorción de calcio de los alimentos es controlada por un “factor endógeno” desconocido que alerta al intestino de la necesidad de calcio por el cuerpo.

El capítulo final fue escrita a tres manos. En 1968, un equipo dirigido por Hector F. DeLuca de la Universidad de Wisconsin donde Steenbock inició décadas atrás este estudio, aisló una sustancia activa identificada como 25-hidroxivitamina D₃, que era producida en el hígado.  Durante los dos años siguientes, este equipo y otro dos colectivos de  investigación reportaron de forma independiente la existencia de un segundo metabolito activo y  mostraron que este segundo metabolito es producido en el riñón. Finalmente, en 1971 los tres grupos de investigación  reportaron la estructura química molecular de este metabolito, al que se le identificó como 1,25-dihidroxivitamina D₃. Esto confirmó que el hígado cambia la vitamina D₃ a 25-hidroxivitamina D₃, la forma circulante principal de la vitamina. Luego, los riñones convierten la 25-hidroxivitamina D₃ a 1,25-dihidroxivitamina D₃, la forma activa de la vitamina.[17]

Cuando en la década del treinta dos bioquímicos en laboratorios a uno y otro lado del Atlántico, el químico danés  Henrik Dam (1895-1976) y el estadounidense  Edward Doisy (1893- 1986) investigaban el aislamiento de una sustancia liposoluble que intervenía de forma decisiva en la coagulación de la sangre no se había establecido la existencia de los factores coenzimáticos y su descubrimiento vino a insertarse en el grupo de los factores nutricionales necesarios por el organismo en cantidades muy pequeñas conocidos como vitaminas. Siguiendo la tradición se le asignó la letra K, esta vez atendiendo a la inicial de la palabra alemana “Koagulation”.

El rol de coenzima se le atribuye a la vitamina K cuando se demuestra que es esencial para el funcionamiento de algunas proteínas implicadas en la coagulación de la sangre. Se ha podido precisar que actúa como coenzima de una carboxilasa (dependiente de la vitamina K) que cataliza la ganma carboxilación de ciertas unidades del ácido glutámico en un número reducido de proteínas cuya función enlazante del calcio es crítica para la activación de los siete factores coagulantes (dependientes por tanto de la vitamina K) en el proceso de coagulación en cascada. 

Una marcada deficiencia de vitamina K se manifiesta  en una tendencia al sangramiento manifestado en hemorragias nasales o en la encía, pérdida de sangre por la orina o las heces, y en las mujeres se refleja por intensas pérdidas durante la menstruación. En los niños esta deficiencia puede resultar fatal por provocar una grave hemorragia intracraneal. En el otro extremo de las patologías, algunas personas tienen riesgos de formar coágulos que pueden bloquear el flujo de sangre en arterias del corazón, el cerebro, o los pulmones y provocar ataques cardíacos, infartos cerebrales y embolismos pulmonares.  La búsqueda de antagonistas de la vitamina K, que bloqueen su acción se ha traducido en la síntesis de algunos anticoagulantes orales efectivos. [19]

Las fuentes más ricas en vitamina K son la alfalfa y el hígado de pescado, pero todas las verduras de hoja verde, la yema de huevo, y el aceite de soya, entre otras fuentes nutritivas, las contiene en cantidades suficientes para los requerimientos de un organismo sano.  

La investigación en el campo de las vitaminas, según hemos visto, se orientó al esclarecimiento y tratamiento de las llamadas enfermedades carenciales. Su conocimiento no sólo ha permitido el combate contra estas enfermedades sino que con frecuencia tras un hallazgo se ha derivado una solución para otro problema conectado con el primero en la compleja red de funciones estables llamada salud. Pero lo cierto es que la “débil” clasificación con que nacieron las vitaminas, va siendo rectificada por la investigación que por ahora parece ubicarlas en el terreno de los “mensajeros químicos” bautizados como hormonas o en el campo de los grupos prostéticos de las variadas coenzimas, imprescindibles para el sinnúmero de catálisis biológicas.

Bibliografía:

[1] Nobel e-Museum (2004): Frederick G. Hopkins. Christiaan Eijkman.  From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967.

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1929/hopkins-bio.html

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1929/ eijkman-bio.html  

[2] Nobel e-Museum (2004):  Adolf Windaus. From Nobel Lectures, Chemistry 1922 – 1941. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1928/windaus-bio.html

[3] Nobel e-Museum (2004):  Richard Kuhn. From Nobel Lectures, Chemistry 1922 – 1941. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967..http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1939/kuhn-bio.html

[4] Nobel e-Museum (2004): Alexander Robertus Todd. From Nobel Lectures, Chemistry 1942 – 1962. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967

http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1957/todd-bio.html

[5] León Castellá, A (2002): Dorothy Crowford Hodgkin. Mujeres Premio Nobel. Fundación CIENTEC. Costa Rica.

http://www.cientec.org.cr/equidad.htm

[6] Blout Elkan (2004): Robert B. Woodward. Biographical Memoirs. National Academy of Sciences. www.nap.edu/html/biomems/rwoodward.html

[7] Nobel e-Museum (2004): William Parry Murphy,  George R. Minot, George H. Whipple. From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967.

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1934/index.html  

[8] Nobel e-Museum (2004): Richard Willstater. Nobel Prize, 1915. From Nobel Lectures, Chemistry 1901-1921. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1915/willstater-bio.html

[9] Wolf G. (1996): A history of vitamin A and retinoids..   The FASEB Journal, Vol 10, 1102-1107,  by The Federation of American Societies for Experimental Biology. www.fasebj.org/cgi/content/abstract/10/9/1102

[10a] The Harvard Guide (2004): George Wald. A Nobel Legacy 1914-1973. Harvard Faculty.

http://www.news.harvard.edu/guide/faculty/fac7.html

[10b] Nobel e-Museum (2004): George Wald. Nobel Prize 1967. From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1963 – 1970. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1970 http://nobelprize.org/medicine/laureates/1967/wald-bio.html

[11] BBC Discoveries (2004): James Lind. Historic Figures. http://www.bbc.co.uk/history/historic_figures/lind_james.shtml

[12] Advisory Committee on Human Radiation Experiments (1995): Part II: Case Studies.  Chapter 7: The Context for Nontherapeutic Research with Children. Children as Mere Means. http://biotech.law.lsu.edu/research/reports/ACHRE/index.htm

[13] Nobel e-Museum (2004): Albert Szent-Györgyi. Nobel Prize 1937. From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1922-1941, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/medicine/laureates/1937/szent-györgy-bio.html   

[14] Nobel e- Museum (2004): Norman Howard. Nobel Prize 1937. From Nobel Lectures, Chemistry 1922 – 1941. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1937/howard-bio.html

[15] Conlan Roberta,  Sherman Elizabeth (2004): Acercándose al raquitismo. Para aclarar el enigma de la vitamina D.

Beyond Discovery (TM) The Path from Research to Human Benefit. National Academy of Sciences. Washington. D.C. http://www7.nationalacademies.org/spanishbeyonddiscovery/che_008721.html

[16] Bures Frank (2005):  D is for Discovey. Madison Magazine. January, 2005. http://www.madisonmagazine.com/index.php?section_id=918&xstate=view_story&story_id=189828   

[17] Conlan Roberta,  Sherman Elizabeth (2004): Vínculo de la vitamina D con el control del calcio. Para aclarar el enigma de la vitamina D.  Beyond Discovery (TM) The Path from Research to Human Benefit. National Academy of Sciences. Washington. D.C. http://www7.nationalacademies.org/spanishbeyonddiscovery/che_008721-06.html   

[18] Nobel e-Museum (2004): Otto Wallach. Nobel Prize, 1910. From Nobel Lectures, Chemistry 1901-1921. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967. http://nobelprize.org/chemistry/laureates/1910/wallach-bio.html  

[19] Higdon Jane (2004): Vitamin K. Linus Pauling Institute. Oregon State University

http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins/vitaminK/

[20] Nobel e-Museum (2004):  Henrik Dam, Edward Doisy. Nobel Prizes 1943. From Nobel Lectures, Medicine 1942 – 1962. Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967.

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1943/dam-bio.html

http://nobelprize.org/medicine/laureates/1943/doisy-bio.html

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